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近日（2024年7月6日），中國醫(yī)學科學院藥物研究所藥理室陳曉光團隊和合成室胡海宇團隊在藥學權(quán)威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B正式刊登（在線）發(fā)表了題為“Target fishing and mechanistic insights of the natural anticancer drug candidate chlorogenic acid”的研究論文，該研究通過開發(fā)綠原酸（CGA）光親和探針結(jié)合前沿的化學生物學技術(shù)，深入揭示了線粒體乙酰輔酶A乙�；�轉(zhuǎn)移酶1（ACAT1）作為CGA關(guān)鍵靶蛋白的重要角色。研究團隊綜合運用了組學、分子生物學、細胞生物學和結(jié)構(gòu)生物學等多學科技術(shù)手段，對CGA與ACAT1的相互作用機制進行了全面而系統(tǒng)地研究，為CGA在癌癥治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用奠定了理論與實驗基礎(chǔ)。

  天然產(chǎn)物綠原酸因其顯著的生物活性和多樣的藥理作用，已成為科學研究的熱點¹。四川九章生物科技有限公司研發(fā)的抗腫瘤1類新藥——注射用綠原酸，已在首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院完成了針對晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的I期臨床研究，研究結(jié)果顯示綠原酸具有良好的抗腫瘤療效和安全性²。目前，綠原酸正在由首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院牽頭開展治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的Ⅱ/III期多中心臨床研究。盡管綠原酸在癌癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力，其直接作用靶點及抗癌機制尚未完全明晰。大約十年前，中國醫(yī)學科學院藥物研究所與四川九章生物科技有限公司簽訂了合作協(xié)議，在蔣建東院士與陳曉光研究員的帶領(lǐng)下，研究團隊對綠原酸的作用機理展開了深入且系統(tǒng)的研究。

  在前期工作中，我們發(fā)現(xiàn)綠原酸（CGA）具備作為雙光子熒光探針的獨特功能，能夠特異性檢測且活體成像線粒體中的超氧陰離子（O₂^•-）。CGA與線粒體O₂^•-特異性反應(yīng)生成CGA-SQ^•，這一過程伴隨著強烈的雙光子熒光信號的產(chǎn)生，使CGA成為一種高效的工具，能夠?qū)崟r、無創(chuàng)地監(jiān)測腫瘤細胞和組織中線粒體O₂^•-的活性水平。進一步的研究揭示了CGA的抗腫瘤機制：它不僅能夠有效降低線粒體中的O₂^•-水平，還通過調(diào)控AMPK活性（降低其磷酸化水平）以及促進腫瘤代謝的重編程（即由糖酵解向氧化磷酸化的能量代謝方式轉(zhuǎn)變），從而實現(xiàn)其抗腫瘤作用³。這些前期研究成果為我們后續(xù)聚焦于線粒體與腫瘤代謝領(lǐng)域，深入探索CGA的直接作用靶點提供了寶貴的線索與研究方向。

  為探究CGA的直接作用靶標，陳曉光團隊和胡海宇團隊合作，創(chuàng)新性地開發(fā)了一種雙功能光親和探針PAL-CGA，借助化學生物學技術(shù)，成功揭示了線粒體中的ACAT1是CGA的關(guān)鍵靶蛋白之一。研究團隊利用表面等離子共振、等溫滴定量熱法及冷凍電鏡等多種技術(shù)手段，對CGA與ACAT1之間的直接相互作用進行了詳盡地分析。值得注意的是，CGA以一種非共價變構(gòu)抑制劑形式，特異性地結(jié)合在ACAT1的A401區(qū)域，有效抑制了ACAT1的407位的酪氨酸磷酸化激活作用，同時保持了其四聚體結(jié)構(gòu)的完整性。這與現(xiàn)有的ACAT1共價抑制劑存在顯著的作用機制差異。進一步研究表明，ACAT1在CGA抑制腫瘤生長的過程中扮演著至關(guān)重要的角色。當腫瘤細胞中的ACAT1表達被抑制時，CGA幾乎喪失了其體內(nèi)外抗腫瘤活性，這充分證明了ACAT1是CGA作用機制中的核心靶點之一。在作用機制上，CGA通過靶向ACAT1，進一步影響其下游丙酮酸脫氫酶的活性，從而觸發(fā)了腫瘤細胞代謝方式的重編程。

圖1. 基于光親和探針的靶點垂釣策略發(fā)現(xiàn)線粒體ACAT1為綠原酸的直接作用關(guān)鍵靶點。

陳曉光團隊綠原酸釣靶@2018

蔣建東院士：《綠原酸：一個癌細胞分化誘導(dǎo)劑》學術(shù)報告

藥物所王慶華博士、杜婷婷博士為該論文的第一作者，陳曉光研究員和胡海宇研究員為該論文的共同通訊作者。張青揚副研究員在探針分子合成，蔣建東院士在課題的設(shè)計及指導(dǎo)方面為該研究做出了重要貢獻。本研究得到了國家自然科學基金和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程的資助⁴。

參考文獻：

1.王慶華, 杜婷婷, 張智慧, 季鳴, 胡海宇, 陳曉光. 綠原酸的藥理作用及機制研究進展. 藥學學報 2020; 55:2273−2280.

2.Kang Z, Li S, Kang X, Deng J, Yang HR, Chen F, Jiang J-D, Zhang J, Li WB. Phase I study of chlorogenic acid injection for recurrent high-grade glioma with long-term follow-up. Cancer Biol Med 2023;20:465−76.

3. Wang QH, Zhang QY, Zhang ZH, Ji M, Du TT, Jin J, Jiang J-D, Chen XG, Hu H-Y. Characterization of chlorogenic acid as a two-photon fluorogenic probe that regulates glycolysis in tumor cells under hypoxia. J Med Chem 2023; 66:2498−505.

4. Wang QH, Du TT, Zhang ZH, Zhang QY, Zhang J, Li WB, Jiang J-D, Chen XG, Hu H-Y. Target fishing and mechanistic insights of the natural anticancer drug candidate chlorogenic acid, Acta Pharm Sin B 2024; https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.07.005.

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